原创 | 肺癌靶向药物最新进展，耐药机制及对策

撰文 | 紫薯

2017年4月10日

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引言

肺癌是世界范围内患病率和死亡人数最多的恶性肿瘤，每年大约150万人因肺癌死亡，中国每年有约60万人死于肺癌。2016年的数据显示，美国估计222,500人诊断出肺癌，占14%，155,870人死亡，超过25%。肺癌5年生存率上，中国16.1%，美国17-18%，基本一致。

小细胞肺癌（SCLC） 约占肺癌的10-15%，中位生存率小于一年，是最难治疗的肺癌类型。除了传统治疗手段，还没有获批的有效靶向疗法。肿瘤免疫疗法，如百时美施贵宝(BMS) 的PD-1抗体的效果也不是很理想，Opdivo （nivolumab，纳武单抗）初步应答率为10%，与CTLA-4的抗体Yervoy合用有20% （2016，ASCO#100）。看来，SCLC治疗的突破还是任重道远。

非小细胞肺癌 （NSCLC）占肺癌的85%。非小细胞肺癌是所有实体瘤中由单基因驱动突变致癌比例最高的。这使得NSCLC成为络氨酸受体激酶靶向小分子 (TKI) 研发的热点。包括EGFR、ALK等都有多个靶向药物获得FDA批准。尽管大多数情况下，靶向激酶疗法还不能治愈NSCLC，但随着越来越多的TKI获得FDA批准，我们对付NSCLC的耐药性的手段也日渐丰富，患者可以从多个靶向药的顺序使用中获益。

这里小结一下有关肺癌靶向药物研发的最新动向，耐药机制以及相应的对策，包括最近火热的免疫疗法。最新进展主要来自2016年底的世界肺癌大会，文献及2017年的AACR。

正文

肿瘤免疫疗法应答群体，耐药机理及组合疗法

肿瘤免疫疗法不是直接针对癌细胞，而是通过激活患者内在的抗癌免疫力来抗癌，即通过特异性的释放或激活T细胞来消灭肿瘤。在NSCLC上，免疫疗法只有PD-1/PD-L1通路的单抗获得FDA批准,用于非EGFR，ALK，ROS1等靶向突变的人群。BMS的Opdivo和默沙东公司的Keytruda（pembrolizumab，派姆单抗）PD-1单抗，均于2015年获FDA批准，用于NSCLC二线疗法使用。二者的ORR大约在20% 左右，响应的患者应答时间相对持久。

罗氏公司的Tecentriq®（atezolizumab，阿特珠单抗）于2016年10月19日在二线转移性NSCLC上获得FDA批准，成为继BMS和默沙东之后，第三家获批的肿瘤免疫检查点抑制剂单抗药物，第一家获得批准的PD-L1抗体药物。

默沙东公司的Keytruda更进一步，于2016年10月24日获FDA批准，用于一线PD-L1表达高于50%的NSCLC患者。这部分患者约占NSCLC 的30%。而于此同时，BMS的Opdivo却在一线NSCLC没有表现出优于化疗的临床数据，即使是回顾性的分析PD-L1高表达的患者人群中。罗氏公司的Tecentriq在二线治疗NSCLC患者的数据表明，同样对PD-L1的表达状态不敏感。迄今大家对为什么Keytruda对PD-L1高表达的患者有更好的获益仍旧不甚了解。有人认为可能是由于Keytruda具有更高的体外结合活性，但没有直接证据支持这样的观点。

PD-1和PD-L1在肺癌上单用的竞争格局告一段落，默沙东后来居上占了上风。但在销售上，BMS迄今还遥遥领先。图中列表小结了免疫疗法在肺癌上的临床数据 (单位，月)。总体来看，免疫疗法单用需要提高的空间还很大。

万众瞩目的免疫组合疗法（临床组合种类超过800 个！)，今年AACR上披露的最新数据不多，估计大家更喜欢在随后的ASCO上报道临床数据。

BMS在2017 AACR上更新了其Opdivo与Incyte的IDO小分子Epacadostat合用在转移性黑色素瘤上的数据，ORR为58%，完全反应率CR为26%，数据非常积极。

Corvus 在AACR上公布了其A2A受体小分子拮抗剂CPI-444的phase I/II 中期数据，92人参加的为期16周的临床数据统计显示，单药疾病控制率为38%，与罗氏的PD-L1合用为39%，数据还不错，但低于大家的预期。期待更多数据。

根据已有的报道来看，肿瘤免疫疗法的耐药机制不是非常集中，临床上应对的手段也不是很具体，更多地是未知数。

肿瘤免疫疗法接下来的挑战是如何提高应答率。随着研究的不断深入和临床数据的不断积累，大家发现肿瘤免疫反应与传统的化疗，放疗，以及靶向疗法联系密切，很多时候有相互增益的效果。因为缺乏有效的临床前验证手段，药企采取了昂贵的临床验证策略，来寻找恰当的组合对象，剂量，甚至用药顺序。接下来的几年，我们会得到更多的有关免疫组合疗法的信息。同时我们也需要寻找，建立有效的模型来指导组合疗法诸多的可能性。

对NSCLC来说，进展最快的是默多克的Keytruda与化疗的组合，及BMS的Opdivo与CTLA-4的组合，中期结果令人振奋。James Allison 在2017 AACR大会报告中详细比较了CTLA-4与PD-1靶点的不同，突出了CTLA-4的优点 (为诺奖造势？)。如果把PD-1/PD-L1抗体的作用比作松开刹车的话 (20% ORR)，那么CTLA-4抑制就像是踩一下油门。二者组合在理论上应该是完美有效地，关键可能在于对毒副作用的控制。

ALK突变耐药机理及对策

2011年辉瑞的crizotinib最先获FDA批准在一线ALK阳性的NSCLC患者群体中使用。Crizotinib最初是设计用来靶向c-MET的，其ALK激酶活性相对较弱，疗效窗口较小。耐药患者中ALK突变比例较高，种类繁多，同时还有相当比例的ALK过量表达耐药机制。这给后来的ALK小分子抑制剂间接地提供了较大的改进空间。虽然ALK的抑制剂的获批晚于EGFRTKI数年，但ALK TKI的后续研发快于EGFR。

二代ALK 小分子TKI主要目标是克服一代crizotinib的耐药性(最主要的是门控突变），包括，诺华的ceritinib, 罗氏的alectinib, 及ARIAD的brigatinib (NDA)。主要手段就是提高ALK小分子的活性，同时能够克服门控突变，及多数其它的crizotinib产生的突变。二代ALK TKI 都表现出良好地克服crizotinib耐药的活性，却也不可避免的产生了新的耐药突变。二代ALK TKI的耐药突变与一代大有不同，主要体现在突变比例增加，突变种类减少，主要集中在solvent front区域突变。同时旁路耐药机制的比例有所减少[1]。

 三代辉瑞的lorlatinib在crizotinib的基础上做了个大环，使得其活性大副增加。虽然lorlatinib对多数突变的活性与野生型ALK抑制剂相比下降许多，但仍然能够克服绝大部分一代，和二代ALK TKI的耐药突变。Lorlatinib的耐药机制报道还不是很多，有一例患者耐药突变是双突变S1198F/C1156Y。有趣地是这例突变不能够被二代的ALK TKI 克服，却对一代crizotinib极其敏感。究其原因，原来S1198F突变使得ALK的结构有利于crizotinib的紧密结合，与野生型相比，crizotinib在这个ALK突变上的活性反而增加了。Lorlatinib耐药患者在重新服用crizotinib后取得了良好的应答，从而给我们提供了一种良性循环用药选择[2]。

 Alice Shaw实验室对lorlatinib的耐药突变做了进一步的研究 (2017 AACR，#3144)。经过4周的快速突变诱导，野生型的EML4-ALK在crizotinib的处理下，出现了8个耐药突变，与临床耐药突变类型基本相符。而lorlatinib在同样的处理下却没有出现耐药突变。显示活性获得大幅提高的二代，三代ALK TKI确实可以延缓耐药突变的产生。（这也许是二代ALK TKI推到一线后，表现比crizotinib好的内在机理之一。）有意思地是，lorlatinib在已有的耐药突变的基础上进行快速突变诱导，结果发现了多个L1198F 双突变，如L1198F/L1196M，L1198F/G1202R等。看来，双突变或多突变可能是lorlatinib的主要耐药突变。部分双突变可以用crizotinib克服，如C1156Y/L1198F双突变。最新进入临床的TPX-0005可以克服L1198F类的突变 (2017， AACR，#3161)。

随着crizotinib孤儿药资格的即将到期（2018年），二代ALK TKI均在积极进行临床试验，争取推到一线用药。最新报道的结果显示，活性更高的ceritinib与alectinib与活性较弱的crizotinib相比，其PFS均有大幅提高。看来成功推到一线是大概率事件。

除了ALK本身的突变导致耐药，还有近一半的患者由于旁路替代信号 (bypass) 引起的原发或继发性耐药突变，特别是SYC活性的增加，EMT等起着重要的作用[1,3]。来自日本的研究进一步证明了SRC在不同的ALK TKI的耐药机理中均起着重要的作用(2017，AACR，#3148)。选择性的SRC抑制剂saracatinib与ALK TKI 合用，在临床前的细胞，及动物模型中可以有效地地克服SRC引起的耐药[4]。TPX-0005有不错的SRC/FAK 活性(2017， AACR，#3161)，期望看到积极的临床反应。

部分ALK 小分子抑制剂

（备注: * 数据来自日本）

ROS1突变耐药机制及对策

ROS1 融合突变占NSCLC的1-2%，主要发病人群为年轻非吸烟的女性。Crizotinib只具有较弱ALK活性，其ROS1活性比ALK活性提高了2-5倍。结果Crizotinib在ROS1融合突变呈阳性的NSCLC患者中间表现出比在ALK阳性的患者几乎高一倍的中位PFS，达到18.3个月，ORR为66%。基于其积极的临床表现，Crizotinib于2016年3月11日获得FDA加速批准，用于治疗ROS1融合突变呈阳性的NSCLC患者。

Brigatinib 和ceritinib虽然也有ROS1 活性，但它们的活性比crizotinib要低，并且不能克服crizotinib的耐药突变，鉴于ROS1的市场份额也不大，二者最初并没有积极推进ROS1的临床试验。最新在2016年底的肺癌大会上显示，有关ceritinib最新的靶向ROS1的临床研究 (韩国) 还在积极进行中 [2016，MA07.07 ID5953]。基于32例 ROS1+ (by FISH) 的患者的数据显示，ORR为63%， PFS 为19.3个月，结果与crizotinib相近，非常积极。

一代ROS1 TKI crizotinib的耐药突变主要包括门控突变和solvent front的突变等。

Cabozantinib在二期临床上能够较有效地克服crizotinib的耐药突变。如果能够克服毒性的困扰，有望成为二线药。Lorlatinib对野生型的ROS1活性比crizotinib提高了20-50倍。但对ROS1的主要耐药突变ROS1G2032R 活性减弱了接近1000倍，细胞实验超过200nM水平，较难克服crizotinib的耐药突变。临床试验中，lorlatinib对crizotinib耐药进展的患者总体反应不佳[2016, 世界肺癌大会，MA07.11]。

TPX-0005对crizotinib引起的ROS1耐药突变在临床前的研究中表现出极强的活性。期待TPX-0005能够给耐药突变患者带来有效的选择(2017， AACR，#3161)。

EGFR突变耐药机制及对策

EGFR突变约占NSCLC的15% (欧美)。在包括中国在内的东亚人群中，EGFR突变的比例高达40-55%。迄今为止，免疫疗法对EGFR，ALK，ROS等驱动致癌的患者基本不应答。这可能会影响免疫疗法在东亚肺癌患者中的总体获益比例。

一代EGFR TKI 包括erlotinib，gefitinib 与Icotinib (中国) 目前用于一线EGFR突变的患者，为患者带来平均约10 个月左右的中位PFS后，大约60%的患者发生gatekeeperT790M突变。其它的耐药机制包括HER2或cMET等旁路信号通道的激活。还有接近20%的耐药人群耐药机制尚不明确。

二代不可逆的afatinib 同一代TKI的分子骨架一样，也是喹唑啉（quinazoline）。虽然它对gatekeeper T790M的活性提高了，但对野生型的EGFR失去了选择性。而野生型的EGFR是人体正常生理功能必须的。这样afatinib的使用就受到极大的毒性限制，基本不能克服一代EGFR TKI的耐药性突变如T790M，被称为“伪二代”。因为afatinib有HER2活性，可以用于克服一代EGFR TKI中由HER2 引起的耐药。最近afatinib用于一线的临床试验的数据显示，它的主要耐药突变也是T790M，超过30% [5]。其它的耐药突变包括L792F 和 C797S [6]。

三代osimertinib（AZD9291）为代表的不可逆的嘧啶（pyrimidine）化合物的出现才真正解决T790M的耐药性问题。AZD9291的一/二期临床试验ORR 为59%，中位PFS 12.4个月，于2015年11月13日获得FDA加速批准。从开始临床到最后获得批准，前后只用了32个月，创造了新的最快FDA肿瘤药物获批记录。去年底完成的三期临床试验结果于世界肺癌大会上揭露，进一步验证了其疗效[7]。2016 年，AZD9291 的完整年度销售为4.23亿美元，预期峰值销售可以达到30亿美元，显示患者对它的强烈需求。2017年3月27日，AZD9291在国内获CFDA批准，也创造了进口药的上市纪录，不日即可在国内上市。

Astrazeneca近来还报道了AZD9291用于一线治疗EGFR敏感突变患者的临床数据，ORR为77%，中位PFS19.3个月，是现在主流一代，二代标准EGFR TKI的两倍，将来基本可以成功推到一线使用。

液体ctDNA活检手段开始大量用于肿瘤伴随诊断与跟踪检测。AZD9291的主要耐药突变为C797S，即肿瘤细胞通过突变AZD9291的关键结合位点取得耐药机制。Thress KS等人在2015 年Nature Medicine上发表的文章报道40%（6/15） AZD9291 的耐药患者中发生新的C797S突变[8]，比例还是挺高的。不过最近更新的数据显示，这个比例有所下降，至约30% ( 2017 AACR #4112 )。

耐药突变机制越复杂，将来克服耐药性就越加困难。除了EGFR本身的耐药突变，AZD9291还有诸多旁路耐药突变机制，如HGF/cMET, FGFR, VEGFR 等信号上调。因为AZD9291 的应答率高，毒性小，而EGFR敏感突变的患者比例较高，针对AZD9291 设计的组合疗法比较多，如其与cMET，MEK，VEGFR等的临床试验都在招募患者。

Oxnard等人利用液体活检分析AZD9291 的临床耐药机制时发现：凡是T790M突变演化成C797S的患者，应答时间均大大延长 (平均11个月)。而T790M突变用药后缺失的患者，没有C797S突变，而是产生了不同的旁路耐药机制，这些患者的应答时间大大缩短 (6个月)。（2017，AACR，#4112）这显示，C797S 突变居然是一个良性预后指标。

遗憾地是，新一代的能够克服T790M/C797S的突变，可逆的EGFR小分子化合物还没有着落。诺华曾经报道高活性的EGFR别构抑制剂，但其在细胞核动物模型上没有表现出活性[9]。阿斯利康，罗氏，ARIAD等均在开发可逆的EGFR TKI。期望新的抑制剂能够克服C797S 突变，其新产生的突变能够反过来被一代或三代EGFR TKI 克服，从而提供良性循环用药选择来克服耐药突变。

2017 AACR还有一个关于EGFR敏感突变积极的数据，即AZD9291 对EGFR exon20 insertion的突变也有不错的活性。多个报道验证了这个结果(2017，AACR，#2079，#3157)。这部分患者约占EGFR总突变的接近10%，对以前的EGFR TKI一代和二代均不应答。据说，今年底AZD可能会开始针对exon20 insertion的临床试验，对这一部分目前没有EGFR TKI靶向药物选择的患者是一个巨大的利好。

cMET临床研究的困境，转机及耐药机制

 cMET 小分子抑制剂的临床试验最早始于2000年早期，直到现在都还没有获批的cMET抑制剂。最初由于有报道说，半数实体肿瘤中有cMET过量表达，可能是一个潜力巨大的市场，cMETi曾经火过一阵子。多数制药公司都准备了自己的cMET小分子或大分子候选物，最多的时候有超过20 几个cMET TKI或大分子进入临床。然而，很快大家发现cMET靶点没有想象的有效。只有cMET基因拷贝高达多于6-20个，cMET才是主要致癌驱动因素，较低cMET拷贝的患者对cMET抑制剂都不应答。这样合适的患者数量大大减少，加上患者应答时间相对较短，只有几个月。于是大多数公司都没有动力往前推自己的cMET抑制剂。

 直到2014， 2015年最新的报道说大约3-4%的cMET exon 14 splicing 突变也是肺癌主要致癌驱动因素[10]，cMET小分子临床试验出现转机，又火热起来。

cMET的小分子抑制剂可以分成三类: 一类Ia，Ib 均为U型。以Ia为代表的crizotinib最初就是为cMET设计的，活性比ALK高2-5倍。Ib以capmatinib为代表，是选择性特别好的一类。

II类以cabozantinib为代表，属于多靶点的TKI 。III类是靶向活性形式的cMET，只有MK2461 [11]。

最新公布的临床数据显示， crizotinib在NSCLC 14号外显子突变的人群上，较短的随访时间内（5.3 个月）获得了44%的应答率。另外，还有多个临床试验在同时进行中。由于crizotinib早于2011 即获FDA批准用药ALK+的NSCLC人群，毒理，药理相对清楚，业界预计crizotinib将会是首个获批的cMET 靶向药物。

其它的至少包括有4个TKI小分子也在进行临床试验[12]。包括capmatinib, tepotinib, cabozantinib等。其中，capmatinib是活性最高，选择性最好的cMET TKI。除了针对cMET 14号外显子突变的人群，它还积极地参与一代EGFRTKI 的组合疗法，用于开发因cMET活性上调引起的耐药。这类人群约占EGFR耐药突变的5-20%。Cabozantinib在一些案例报道中显示能够克服crizotinib等类型I的耐药。但有关cabozantinib 针对cMET 14 号外显子突变的临床试验积极性不是很高，可能与cabozantinib对cMET的活性相对较弱也有关。

针对HGF或cMET设计的大分子抗体的临床表现完败于小分子。几个抗体都没有多少疗效，也许与没有设置标志物筛选或筛选不严格有一定关联。更多的可能是抗体靶向HGF/MET通路更容易受到旁路替代通道的影响，更难表现出持久的活性。最新的HGF/MET抗体研究已经转战抗体plusADC，用来增加活性和选择性。效果有待观察。

cMET的突变耐药机制

因不同类别的cMET TKI 而异，Ia，Ib，如crizotinib，capmatinib 等的耐药突变主要发生在激活环区域（activating loop），如D1228N, Y1230C 等，其突变可以被II类的cMET TKI 如cabozantinib 克服。II类cabozantinib等的主要耐药突变与I类U型的骨架又不同，主要为F1200突变【2017， AACR，#4100】。不同分子骨架的cMET小分子大多能够克服相互之间的耐药突变，从而为良性循环用药提供了多种选择。

cMET的更主要的耐药机制来自自分泌（autocrine），旁分泌（paracrine），即由于肿瘤自身不断分泌cMET受体的激活配体HGF，提高了肿瘤的抗药性。或者通过反馈激活EGFR，FGFR，VEGFR等其它的通路达到耐药的目的。旁路耐药可能是cMETTKI 临床应答期相对较短的主要原因。这就需要对不同的耐药机制进行具体分析，从而选择合适的组合疗法来克服个性化的耐药机制。

RET突变靶向药进展及耐药机制

RET 融合突变占NSCLC的1-2%，其中KIF5B-RET融合突变占一半以上，发病人群年龄较高。多个二期临床试验在进行中。

RET的小分子抑制剂分为多靶点的，含有VEGFR2等活性的一大类，如cabozantinib，vamdetamon等，以及最新的选择性的一类RET抑制剂 (无/较少VEGFR2活性)。最新报道了cabozantinib和vandetanib在NSCLC上的临床数据。Cabozantinib和vandetanib 都是FDA批准的用于甲状腺癌的一个小类-转移性甲状腺髓样癌的靶向药，因为这类甲状腺癌具有较多的RET突变。MSKCC的 Drilon 等临床医生从2012 到2016 招募了26 个RET-fusion的NSCLC患者。最新柳叶刀-癌症上发文对其中的25个患者进行了cabozantinib的数据分析[13]。总体应答率为28% (7/25)，中位PFS 为7个月。由于cabozantinib 靶点较多（dirty），可以抑制多个激酶，如RET，VEGFR2，ROS1，cMET等，具有较大的副作用。临床试验中，高达73%的患者降低了cabozantinib的用量。来自日本的临床研究从1500个患者中筛选到19个RET融合突变的患者，对17个患者的数据分析表明，53% 的患者有部分反应，平均反应时间4.7个月。迄今为止在临床上的有多个RET抑制剂都是‘半道出家’的，多激酶靶点的TKI，都具有较高毒性的VEGFR2 高活性，包括vandetanib, lenvatinib, sunitinib,和ponatinib等。其中cabozantinib的活性已经算是高的，细胞活性也仅为约100-200 nM。这个活性比较偏低再加上脱靶的VEGFR2 的毒性，使得其应答率只有其它靶点如ALK的crizotinib的一半不到。总体来看，这一类的RET TKI可能不是很好的选择。以至于大家开始怀疑RET是不是一个有效的靶点。

选择性的RET抑制剂。罗氏的aLectinib具有高活性的ALK活性，同时也具有一定的RET活性，但它的活性还比cabozantinib低2-3倍，初步的临床试验也不是很好。Ignyta与LOXO最近推出选择性更好的RET抑制剂。Ignyta的RXDX-105 (CEP32496) 活性与cabozaninib相当，但减弱了VEGFR2 的活性。初步的临床试验数据显示，在初诊RET患者上反应还不错，但不能克服耐药突变。LOXO的LOXO-292活性比cabozantinib提高了10倍，好像是迄今活性最高的，计划今年底推上临床。美中不足的是对门控突变等耐药突变，LOXO-292活性降低了8倍左右。用来治疗耐药患者可能处在在临界点，需要一些运气。我们还需要活性更高的，能够有效克服耐药突变的RET TKI。当然，一线的RET抑制剂在NSCLC上也还没着落。

克服靶向TKI耐药的其它策略，未来发展方向的一些思考

• 耐药靶点耐药时间的长短由什么决定？

靶向耐药时间最初认为是由于靶点本身决定的。但随着同一靶点不同活性的靶向药越来越多，临床数据显示靶向药的活性与耐药时间也息息相关。如ALK的二代，ceritinib或alectinib活性与crizotinib相比大大增加，其在一线使用的临床试验数据明显好于一代crizotinib。同样的发现来自三代EGFR TKI osimertinib在用于一线的统计数据中，比现在的一些EGFR TKI 的PFS延长了一倍。这带来了将来潜在用药顺序的较大争议。究竟是先用最好的药，享受最好的获益先，还是循序渐进，从活性较低的用起，暂时还没有定论。需要积累更多的临床数据来指导更合理的用药。临床医生可能也需要根据个体的差异，调整靶向药的剂量及次序，这无疑对临床医生的要求大大提高。

• 靶向TKI 连续用药

众所周知，靶向激酶小分子抑制剂对突变敏感的患者应答快，应答率高，但完全应答率极低，耐药性总是不可避免的发生。怎样才能提高靶向药物的使用期，给患者带来更多利益呢？

我们对靶向TKI的最初及现在流行的用药原则是一直持续使用靶向药物直到肿瘤进展。再重新检测新的耐药机制，进而选择二代，三代药。以此类推。由于使用单一靶向药给肿瘤细胞施加持续的筛选压力，而靶向激酶本身又属于突变特别活跃的，造成最终肿瘤发生耐药突变或逃逸。最近临床医生及科研人员提出，可不可以尝试间歇用药，或者组合使用不同骨架结构，不同靶向特性的靶向药来降低筛选压力，延长靶向药的使用寿命。毕竟，我们有越来越多的靶向药可以选择。Imatinib 在CML上提供了一些成功的间歇使用案例，在实体瘤上还没有多少尝试。特别是我们现在有了相对成熟的，可以即时使用的液体活检技术，可以在疾病进展之前长达平均4-6个月得到耐药突变信息。较早的轮换不同的靶向药也许能够给患者带来更长的应答时间和更高的生存质量。

• 靶向TKI组合疗法

当然，更高和更完美的解决方案是根除残留肿瘤-CURE。靶向激酶疗法在许多患者中间可以将肿瘤负荷降到很低的水平 (残留肿瘤只占1-5%)，怎样才能更近一步，彻底清除顽固的残余分子(residual tumor) ？这个解决方案估计也得向免疫疗法学习，借助组合疗法。逻辑上讲，最值得期待就是靶向TKI加免疫疗法。一个应答率高，失效快，另一个应答率低，有效期长。但挫折很快接踵而来，二者一组合，毒性极大，杀死了多数试验组合，剩下的效果也不近人意。可能是因为免疫疗法，主要是PD1/PD-L1抗体疗法，不能有效识别靶向TKI的“冷肿瘤”，”寡突变”。如何在她们之间搭个线，是接下来首先要解决的问题。

有一阵子，大家都喜欢用HSP90的小分子抑制剂来做例。的确，在临床前的试验中，HSP90小分子抑制剂非常有效，但在人体临床试验总是因为毒性限制使得HSP90i不能达到有效窗口。这也是临床前试验完美，临床试验却不能成功的一个典型的例子。

残留的肿瘤多具有肿瘤干细胞特性，作用于肿瘤干细胞的一些靶点药物，如FAK TKI，单用效果有限，但作为组合疗法使用，也许可以产生增益效果，达到抑制残留肿瘤细胞的作用。

也许细胞凋亡的抑制剂如Bcl-2，Bcl-XL的抑制剂有希望。在CLL上，BTK抑制剂Ibtutinib虽然很有用，但极少能够达到完全缓解。但Bcl-2选择性抑制剂可以达到较高的完全缓解。选择机理不同，机理上能够相互增益的靶点，利用组合疗法，首先能够让一部分靶向TKI实现治愈，是我们接下来的要面对一个重大挑战和机遇。

结语

总之，肺癌的免疫疗法和靶向药物最近几年进展迅速，患者的5年总生存期有望在近期得到大幅提升。期望更多肺癌患者从免疫组合疗法或靶向TKI组合疗法中痊愈。

参考文献

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作者： 紫薯

出处： 药时代（ID：drugsns）

编辑：Walker   配图：网络

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